Episode 13: CADASIL과 CARASIL, 유전자 판독에서 무엇이 다른가?

반복되는 뇌졸중과 광범위한 백질변성이 관찰되고, 가족력이나 비교적 이른 발병 등 유전성 원인을 시사하는 소견이 동반된다면 hereditary cerebral small vessel disease (CSVD)를 고려할 필요가 있습니다. 대표적인 질환으로 CADASIL과 CARASIL이 있습니다. 

두 질환은 임상적으로 상당히 비슷하지만, 관련 유전자와 유전 양상, 그리고 변이 해석에서 중요한 차이가 있습니다.

자주 묻는 질문

Q.NOTCH3 missense variant가 발견되면 CADASIL로 볼 수 있나요?

A. 단순히 rare missense variant인지 확인하는 것만으로는 충분하지 않습니다. 전형적인 CADASIL-associated variant는 EGF-like repeat (EGFr) domain의 cysteine 수를 변화시키는 missense variant입니다. 또한 변이가 위치한 EGFr domain도 phenotype과 관련될 수 있으므로 domain 위치를 함께 확인해야 합니다.

Q. HTRA1 변이가 하나만 발견되면 carrier로 해석해야 하나요?

A. 아닙니다. HTRA1에서는 heterozygous variant에 의한 autosomal dominant HTRA1-related CSVD도 알려져 있습니다. HTRA1 질환을 recessive disease로만 생각하면 일부 환자를 놓칠 수 있습니다.

Q. 발병 연령만으로 CADASIL과 CARASIL을 구분할 수 있나요?

A. 어렵습니다. 두 질환 모두 주로 성인기에 나타나지만 발병 연령의 범위가 넓고 서로 겹칩니다. 다만 10세 미만에서 전형적인 질환이 나타나는 경우는 매우 드뭅니다.

Q. 가족력이 없으면 유전성 CSVD를 배제할 수 있나요?

A. 배제해서는 안 됩니다. 가족력은 중요한 단서지만, 가족력이 없다는 이유만으로 유전성 CSVD를 배제할 수는 없습니다.

Q. CADASIL이 의심되면 NOTCH3만 검사하면 되나요?

A. 두 유전자를 함께 평가하는 것이 중요합니다. CADASIL이 의심된다고 NOTCH3만, CARASIL이 의심된다고 HTRA1만 보면 두 질환의 임상 overlap 때문에 놓칠 수 있습니다.

1. CADASIL과 CARASIL이란?

CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)은 대표적인 유전성 뇌소혈관질환으로, NOTCH3 유전자의 병적 변이와 관련됩니다.

CARASIL (Cerebral Autosomal Recessive Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy)은 주로 HTRA1의 biallelic pathogenic variant에 의해 발생합니다.

다만 HTRA1에서는 heterozygous variant에 의한 autosomal dominant HTRA1-related CSVD도 알려져 있습니다. 따라서 HTRA1 변이가 하나만 발견되었다고 해서 반드시 carrier로만 해석해서는 안 됩니다.

2. 두 질환은 어떤 증상을 보일까?

CADASIL과 CARASIL 모두 다음과 같은 임상 소견을 보일 수 있습니다.

Recurrent stroke · Migraine · Cognitive impairment · Epilepsy · Brain MRI abnormalities

질환이 진행되면서 반복적인 뇌혈관 손상이 축적되고, 일부 환자에서는 결국 vascular dementia로 이어질 수 있습니다.

유전성 CSVD를 적극적으로 고려할 수 있는 경우

• 비교적 이른 연령에서 발생하거나 반복되는 뇌졸중 — 단, 고령 발병도 가능
• 연령에 비해 광범위하거나 특징적인 분포를 보이는 white matter abnormalities
• 진행성 cognitive decline 또는 vascular dementia
• 일반적인 혈관 위험인자만으로 설명하기 어려운 cerebral small vessel disease
• 뇌졸중, 조기 인지저하 또는 유사한 신경학적 질환의 가족력
• 특정 유전성 CSVD를 시사하는 임상 또는 MRI 소견

가족력도 중요한 단서지만, 가족력이 없다는 이유만으로 유전성 CSVD를 배제해서는 안 됩니다.

3. NOTCH3 변이에서 중요한 것은 ‘Cysteine’

CADASIL의 원인 유전자인 NOTCH3에서는 단순히 rare missense variant인지 확인하는 것만으로 충분하지 않습니다.

전형적인 CADASIL-associated variant는 EGF-like repeat (EGFr) domain의 cysteine 수를 변화시키는 missense variant입니다.

이라는 과정이 질환 발생에 중요한 역할을 합니다.

EGFr domain 위치도 함께 본다.

변이가 위치한 EGFr domain도 phenotype과 관련될 수 있습니다.

따라서 NOTCH3 missense variant를 해석할 때는 다음 두 가지를 함께 확인하는 것이 중요합니다.

1. “Cys-changing variant인가?”
2. “어느 EGFr domain에 위치하는가?”

4. HTRA1은 recessive만 생각하면 안 된다

HTRA1은 serine protease이며 정상적으로 trimer를 형성하여 기능합니다.

Classic CARASIL은 HTRA1의 biallelic pathogenic variants로 인해 발생하며, 이러한 변이는 HTRA1 protease activity의 현저한 감소 또는 소실을 초래합니다.  하지만 HTRA1 질환을 recessive disease로만 생각하면 일부 환자를 놓칠 수 있습니다. HTRA1 heterozygous pathogenic variant 역시 autosomal dominant cerebral small vessel disease를 유발할 수 있기 때문입니다.

특히 일부 heterozygous missense variants에서는 mutant HTRA1이 정상 HTRA1의 기능을 방해하는 dominant-negative effect가 질환 기전으로 제시되어 있습니다.

따라서 HTRA1에서는 다음 두 가지를 함께 고려해야 합니다.

5. 발병 연령도 중요한 단서

두 질환 모두 주로 성인기에 나타나지만 발병 연령은 상당히 다양합니다.

따라서 발병 연령만으로 CADASIL과 CARASIL을 명확하게 구분하기는 어렵습니다.

반면 10세 미만에서 전형적인 질환이 나타나는 경우는 매우 드물며, 10대 후반이나 20대 초반의 발병도 이 질환군에서는 상당히 이른 발병으로 볼 수 있습니다.

6. CADASIL과 CARASIL을 구분할 수 있는 특징은?

대부분의 neurological phenotype이 겹치기 때문에, 일부 부가적인 특징이 감별에 도움이 될 수 있습니다.

• CADASIL — 피부 생검에서 granular osmiophilic material (GOM) deposit이 확인될 수 있습니다. 다만 이것만으로 질환을 완전히 특정할 수 있는 소견은 아닙니다.
• Classic CARASIL — alopecia와 spondylosis가 비교적 특징적인 동반 소견입니다.

반면 heterozygous HTRA1-related CSVD는 일반적으로 classic CARASIL보다 milder phenotype을 보일 수 있어, CADASIL과 임상적으로 더욱 비슷하게 나타날 수 있습니다.

한눈에 보는 비교

HTRA1 heterozygous variant에 의한 autosomal dominant HTRA1-related CSVD(발병 연령 약 40–70세)는 위 CARASIL 열과 구분해 이해해야 합니다. milder phenotype을 보일 수 있어 임상적으로 CADASIL과 더 비슷하게 나타날 수 있습니다.

7. 유전자 판독에서 기억해야 할 3 가지

1. 유전적 원인을 적극적으로 고려할 때

환자에게 recurrent stroke, characteristic brain MRI abnormalities, vascular cognitive impairment가 있다면 — 특히 60세 이전 발병이거나 일반적인 고혈압성 CSVD만으로 설명하기 어려운 경우 유전적 원인을 적극적으로 고려할 필요가 있습니다.

2. 한 유전자만 보지 않는다

CADASIL이 의심된다고 NOTCH3만, CARASIL이 의심된다고 HTRA1만 보는 것보다는 두 유전자를 함께 평가하는 것이 중요합니다. 두 질환의 임상 overlap이 크기 때문입니다.

3. Variant interpretation의 두 축

마무리

비슷해 보이는 두 질환이지만, 이러한 유전적 특징을 이해하면 환자의 임상 정보와 유전 변이를 보다 정확하게 연결할 수 있습니다.

참고 문헌

1. Rutten JW, Van Eijsden BJ, Duering M, et al. The Effect of NOTCH3 Pathogenic Variant Position on CADASIL Disease Severity: NOTCH3 EGFr 1–6 Pathogenic Variants Are Associated with a More Severe Phenotype and Lower Survival Compared with EGFr 7–34 Pathogenic Variants. Genetics in Medicine. 2019.

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3. Wang W, Ren Z, Shi Y, Zhang J. A Novel Mutation Outside of the EGFr Encoding Exons of NOTCH3 Gene in a Chinese with CADASIL. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2020.

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