반복 서열 확장 질환이란? 유전자 반복으로 발생하는 희귀질환 완벽 가이드

반복 서열 확장 질환이란?

‘반복 서열 확장(Repeat Expansion)’은 유전자 내 특정 염기서열(예: CAG, CGG, CTG 등)이 정상 범위를 초과하여 비정상적으로 반복되면서 발생하는 유전적 이상입니다. 이로 인해 다양한 희귀 신경계 질환이 유발되며, 아래와 같은 주요 특징을 보입니다. 

반복 서열 확장 질환의 3가지 핵심 특징

• 반복 횟수와 증상 심각도가 비례
  반복 횟수가 증가할 수록 증상 발생 시기는 빠르고 심각하다. 
• Anticipation(예기현상) 
  다음 세대로 유전될수록 반복 서열의 수가 더욱 증가되는 현상
• Parent-of-Origin Effect(부모 기원 효과)
  부/모 모두에게 물려받을 수 있으나, 누구에게 물려받았는지에 따라 반복수와 증상의 심각도는 다르다. 

대표적 질환

1. 헌팅턴병 (Huntington’s Disease)

헌팅턴병은 뇌의 특정 신경 세포가 점차적으로 파괴되면서 운동, 인지, 정신 기능에 심각한 장애를 초래하는 퇴행성 뇌 질환입니다. 주로 30~50세 사이에 발병하며, 무도증(자신의 의지와 상관없이 몸이 흐느적거리듯 움직이는 증상)이 특징적으로 나타납니다.

• 원인 유전자: HTT (Huntingtin)
• 반복 서열: CAG 
• 정상 반복 횟수: 28회 
• 질환 유발 반복 횟수: 40회 이상 (반복 횟수가 많을수록 발병 연령이 낮아지고 증상 악화)
• 유전 방식: Autosomal Dominant (부계 확장 우세)
  

2. 취약 X 증후군 (Fragile X Syndrome)

취약 X 증후군은 지적 장애, 발달 지연, 행동 문제 등을 특징으로 하는 유전 질환으로, 자폐 스펙트럼 장애의 가장 흔한 유전적 원인 중 하나로 꼽힙니다. 남성에게서 더 심각한 증상이 나타나는 경향이 있습니다.

• 원인 유전자: FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1)
• 반복 서열: CGG 
• 정상 반복 횟수: 44회 이하
• 질환 유발 반복 횟수: 200회 이상
• 유전 방식: X-linked Dominant (모계 확장 우세)
  

3. 근긴장성 이영양증 (Myotonic Dystrophy)

근긴장성 이영양증은 근육의 긴장도가 비정상적으로 높아 근육의 이완이 어려워지는 증상과 함께 점진적인 근력 약화 및 위축을 보이는 질환입니다. 백내장, 심장 전도 장애, 내분비계 이상 등 다양한 신체 부위에 영향을 미칠 수 있습니다.

• 원인 유전자 : 제1형: DMPK / 제2형: CNBP 
• 반복 서열: 제1형: CTG / 제2형: CCTG 
• 정상 반복 횟수 : 제 1형: 5-37회 사이 / 제2형: 11-26회 사이 
• 발병 반복 횟수 : 제1형: 50회 이상 / 제2형: 75회 이상
• 유전 방식
  제 1형: Autosomal Dominant (모계 확장 우세) 
  제 2형: Autosomal Dominant ** 예기현상과 모계 확장 우세현상이 거의 나타나지 않음

4. 프리드라이히 운동실조증 (Friedreich’s Ataxia)

프리드라이히 운동실조증은 진행성의 보행 장애, 근력 약화, 감각 이상 등을 특징으로 하는 신경계 질환입니다. 주로 소아기나 청소년기에 발병하며, 심장 근육 병증이나 당뇨병 등을 동반할 수 있습니다.

• 원인 유전자: FXN (Frataxin)
• 반복 서열: GAA 
• 정상 반복 횟수: 5~33회
• 발병 반복 횟수: 66회 ~1700회 이상
• 유전 방식: Autosomal Recessive ** 예기현상과 모계 확장 우세현상이 거의 나타나지 않음
  

5. 척수소뇌실조증 (Spinocerebellar Ataxia)

척수소뇌실조증은 소뇌와 척수의 기능 이상으로 인해 점진적으로 균형 감각과 운동 조정 능력에 문제가 생기는 여러 유형의 유전성 질환들을 총칭합니다. 

• 원인 유전자 : 제1형: ATXN1 / 제2형: ATXN 2 / 제 3형: ATXN3 
• 반복 서열: 모두 CAG 
• 정상 반복 횟수 : 제1형: 6-38회/ 제2형: 14-31회 / 제3형: 12-44회
• 발병 반복 횟수 : 제1형: 39회 이상/ 제2형: 32회 이상 / 제3형: 55회 이상
• 유전 방식 : Autosomal Dominant (부계 확장 우세)

유전 진단

출처: Nature Reviews Genetics 19, 286–298 (2018)

• PCR 기반의 fragment analysis (Gold standard)
  : CAG 반복 서열 양쪽 끝을 정확히 target해서 PCR로 증폭 후 fragment 길이 측정하여 반복 수 확인할 수 있습니다. 
• WES 기반의 Repeat expansion 여부 확인
  : 해당 서열에 align되는 read depth를 기반으로 확인하며 정확도를 위해 “ExpansionHunter”와 같은 특수 분석 툴을 활용함. Read 생성 위치에 따라 정확한 반복 수를 알게 되는 경우도 있지만 모든 경우에 그렇지 않음. 단, 정상 범위 이상 repeat expansion 이 발생했는지 여부는 정확히 알 수 있음
  : 일반적인 WES은 Coding 영역만 커버하기 때문에, Intron에 위치한 FXN 유전자 내 반복이나, UTR 에 위치한 DMPK, CNBP 유전자 들은 분석이 불가능 할 수 있습니다. 쓰리빌리언은 이를 보완하기 위하여 “3B-EXOME”에 활용되는 Boosted Exome V2에 추가해 두었습니다. 
• WGS은 모든 영역을 커버하기 때문에 모든 유형의 repeat expansion을 대부분 검출할 수 있지만, 경우에 따라 여전히 명확한 반복횟수를 확인하기는 어려운 경우도 있습니다. 이는 short read sequencing 이 가지는 근본적인 한계이기도 합니다.  
• WES으로 Repeat expansion 여부를 확인하고, 이상 소견이 나오는 경우 Long read sequencing을 이용하여 정확한 반복횟수를 찾기도 합니다. 특히 횟수에 따라 증상의 정도가 달라지는 질환의 경우는 유용할 수 있습니다.