근이영양증 1 DMPK 반복확장 사례

한 남아가 잠복고환(cryptorchidism)과 근육 약화를 보이며 내원하였습니다. 부모 모두 증상이 없었고 가족력도 없었습니다. 임상의는 선천성 근긴장이상증(congenital myotonic dystrophy)을 의심하였으며, 환아는 잠복고환과 전신적 근육 약화를 나타내었습니다. 부모는 비병적이었으며, 가족력은 없었습니다.

근긴장이상증(Myotonic dystrophy)은 골격근 및 평활근을 포함한 여러 기관계에 영향을 주는 질환으로, 시간이 흐르면서 점진적인 근육 소모와 약화를 특징으로 합니다. 환자는 근육의 이완이 지연되거나(myotonia), 말이 어눌해지거나 턱이 굳는 증상 등을 보일 수 있습니다.

근긴장이상증은 크게 두 가지 유형으로 나뉩니다.

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Myotonic dystrophy type 1 (DM1)

DM1은 DMPK 유전자의 3’ UTR에 존재하는 CTG repeat expansion에 의해 발생하는 상염색체 우성 질환입니다.

• 정상 대립유전자는 CTG 반복 수가 5~34회이며
• 병원성 대립유전자는 50회 이상의 반복을 가질 때 완전 침투(full-penetrance)를 나타냅니다.

DM1은 말단(distal) 및 안면 근육 약화, myotonia, posterior subcapsular cataract 등이 있는 경우 의심할 수 있습니다.
신생아에서는 저긴장증(hypotonia), 안면 근육 약화, 전신적 근육 약화, 자세 이상, 호흡부전 등이 DM1을 시사하는 지표가 됩니다.

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Myotonic dystrophy type 2 (DM2)

DM2 역시 상염색체 우성 질환이며, CNBP 유전자의 intron 1에 존재하는 CCTG repeat expansion에 의해 발생합니다.
병원성 기준은 55회 이상의 CCTG 반복입니다.

DM2는 다음과 같은 임상 증상이 있는 경우 의심합니다.

• 근육 약화
• myotonia
• posterior subcapsular cataract
• cardiac conduction defect 또는 progressive cardiomyopathy
• insulin insensitivity
• hypogammaglobulinemia

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DM1과 DM2 비교

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선천성 근긴장이상증의 특징적 증상

양쪽 근긴장이상증은 모두 비코딩 영역의 repeat expansion으로 인해 발생합니다.
즉, WES는 DMPK와 CNBP의 repeat expansion을 진단할 수 없습니다,
왜냐하면 WES는 단백질 코딩 영역만 포착(capture)하여 시퀀싱하기 때문입니다.

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WGS에서는 반복 구간의 깊이(depth) 증가가 관찰됩니다

• WES: 비코딩 영역은 포착되지 않아 반복 구간이 시퀀싱되지 않습니다.
• WGS: 3’ UTR 반복 구간에서 depth 증가가 관찰되며, CTG 반복을 포함한 soft-clipped read들이 확인됩니다.

다행히 환자와 가족은 WGS를 시행하였고, DMPK 유전자 3’ UTR 반복 구간에서 명확한 depth 증가가 확인되었습니다.
반면 WES에서는 해당 신호가 전혀 보이지 않았습니다.

WGS 분석에는 Illumina의 Expansion Hunter가 활용되었습니다.
분석 결과:

• 프로반드: 123회 CTG repeats
• 어머니: 90회 CTG repeats
  → 어머니로부터 repeat expansion이 유전된 것으로 추정됩니다.

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정상 대립유전자와 환자의 CTG 반복 길이 비교

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결론: DMPK의 병원성 임계치를 넘는 반복 수로 DM1 진단이 확정되었습니다

임상 표현형이 근긴장이상증을 시사하고, DMPK 반복 수가 병원성 기준을 초과함에 따라
해당 환아는 Myotonic dystrophy type 1(DM1)으로 진단되었습니다.

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Repeat expansion 질환 진단 시 한계점

Repeat expansion 분석은 Expansion Hunter와 같은 프로그램에서 “추정값”으로 제공되므로,

• 정확한 반복 수 측정이 불가능합니다.
• 반복 수가 매우 많은 경우(예: DM1 선천성 환자에서 보고되는 1,000회 이상)
  → 프로그램으로는 과대 반복을 정밀 추정할 수 없습니다.

이 환자의 123회 CTG 반복 역시 실제보다 낮게 추정되었을 가능성이 있습니다.

따라서 repeat expansion 질환이 의심되는 경우,
WGS 분석 결과는 강력한 단서로 활용하되
PCR fragment analysis 또는 Southern blot과 같은 추가 검사를 권장합니다.

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Myotonic dystrophy 질환 정보 (OMIM):

1. DM1 — OMIM: 160900
2. DM2 — OMIM: 602668