ASHG 2026: 희귀질환 진단에서 주목할 5가지 흐름
Sookjin Lee
Chief Business Officer (CBO) | 생명과학 박사
정밀의료·유전체 분야에서 20년간 혁신을 이끌어온 비즈니스 전문가. 학술적 전문성과 시장 통찰력을 바탕으로 혁신 기술의 상업화와 가치 창출을 가속화합니다.
요약
올해 ASHG가 보여준 핵심은 하나입니다.
희귀질환 진단이 “더 많이 읽는 것”을 넘어 “이미 읽은 것을 더 깊이, 더 오래 해석하는 것”으로 옮겨가고 있다는 점입니다.
2026년 10월 캐나다 몬트리올에서 열린 ASHG(미국인간유전학회) 연례 학술대회에 3billion 연구진이 참석해 살펴본 내용 중, 진료 현장에 의미 있는 흐름을 공유드립니다. 개별 수치보다는 각 흐름이 환자 진료에 무엇을 바꾸는지에 초점을 두었습니다.
진료 현장에서의 메시지는 세 가지로 정리됩니다.
- 음성 결과는 끝이 아닙니다. 재분석과 다음 단계 검사로 답을 찾는 사례가 계속 늘고 있습니다.
- 검사는 하나로 모이고 있습니다. 한 번의 검사로 더 많은 변이 유형과 메틸화까지 보는 방향입니다.
- 해석은 여전히 전문가의 몫입니다. AI는 강력한 도구이지만, 최종 판단과 상담은 전문가가 맡아야 합니다.
1. Long-read sequencing: 검사 여러 개를 하나로
Long-read sequencing이 연구 도구에서 임상 검사로 넘어오는 단계에 들어섰습니다. 핵심은 “더 정확한 검사”보다 “여러 검사의 통합”입니다.
무엇이 발표됐나
- 대규모 인구집단의 long-read 데이터가 잇따라 공개됐고, 변이 해석의 대조군으로 가장 널리 쓰이는 gnomAD도 long-read 데이터를 공개했습니다.
- 네덜란드 Radboudumc·Maastricht UMC+는 환자 약 800명에서 long-read 검사를 기존 표준 검사와 나란히 비교했습니다. 기존 결과를 거의 그대로 재현하면서 진단을 추가로 더했고, 여러 개의 개별 검사를 대체할 수 있다고 보고했습니다 (NEJM 게재).
- 미국의 여러 검사실도 genome 검사 하나로 SNV·CNV·구조변이·반복서열 크기·메틸화를 함께 보는 워크플로를 검증했습니다. Fragile X, Prader-Willi/Angelman, FSHD처럼 지금은 별도 검사가 필요한 질환도 같은 데이터에서 평가하는 사례가 나왔습니다.
- 기존 검사로 답을 찾지 못한 가족에서도 long-read가 추가 진단을 내는 결과가 여러 기관에서 반복됐습니다.
왜 중요한가
- 환자 입장에서는 검사를 순서대로 하나씩 받고 기다리는 시간이 줄어듭니다.
- Short-read가 구조적으로 놓치던 영역(복잡한 구조변이, 반복서열, 유사유전자)을 볼 수 있고, 두 변이가 같은 allele에 있는지(phasing)도 부모 검사 없이 판단할 수 있습니다.
- 대규모 long-read 집단 데이터(UK Biobank, All of Us 등)가 쌓이고 새 참조 유전체(Human Pangenome 1.0, 2027–28년 공개 예정)가 준비되면서, 찾은 변이를 해석할 기반도 빠르게 갖춰지고 있습니다.
임상에서 기대할 수 있는 것
- Long-read sequencing은 당분간은 WES/WGS 음성 환자의 다음 단계 검사로 쓰이고, 비용이 낮아지면 1차 검사 후보가 될 것입니다.
- 참조 유전체가 개선되면 기존 short-read WGS 데이터에서도 더 많은 변이를 회수할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다. 이에 따라 기존 short-read 데이터의 분석과 기존 샘플의 재분석 또한 수혜를 받을 것으로 예상됩니다.
2. Episignature: 변이와 메틸화를 함께 본다
Episignature는 특정 유전질환 환자들이 공통으로 갖는 혈액 DNA 메틸화 패턴입니다. 이제 별도 검사 없이 sequencing 데이터에서 바로 읽을 수 있는 단계로 가고 있습니다.
무엇이 발표됐나
- 토론토 아동병원(SickKids)은 methylation array용 episignature 분류기를 long-read 데이터에 적용했고, array와 같은 판정을 얻었습니다.
- WES·WGS 음성 환자에서 long-read로 signature를 확인하고, 같은 데이터에서 deep intronic 원인 변이까지 찾은 사례가 보고됐습니다.
- 미진단 발달성·뇌전증성 뇌병증(DEE) 환자에서 episignature로 원인을 찾은 경우, 원인 변이는 이미 기존 WES 데이터 안에 있었습니다.
왜 중요한가
- KMT2D, ARID1B 같은 chromatin 조절 유전자의 VUS를 판단할 때, 메틸화 패턴이 기능적 근거가 됩니다.
- 하나의 검사에서 “어떤 변이가 있는가”와 “그 변이가 실제로 기능을 바꿨는가”를 함께 볼 수 있게 됩니다.
임상에서 기대할 수 있는 것과 한계
- 해석이 어려운 VUS를 재분류할 수 있는 새 경로가 열립니다.
- 아직은 signature가 알려진 질환만 판독할 수 있습니다. Signature가 없는 유전자도 많아서, episignature 음성을 benign의 근거로 쓸 수는 없습니다.
- 분류기에 새 패턴이 추가될 때마다 재분석으로 진단이 늘 수 있습니다.
3. 재분석: 음성은 끝이 아니다
올해 역시 가장 반복된 메시지 가운데 하나는 “답이 이미 데이터 안에 있는 경우가 많다”는 것이었습니다. 음성 결과는 “검사 당시 기준에서의 음성”입니다.
무엇이 발표됐나
- 표현형별 맞춤 전략 (Care4Rare Canada): 미진단 가족을 표현형에 따라 4개 그룹으로 나눠 그룹별로 각기 다른 전략을 썼습니다. 예) 임상 진단이 분명한데 검사가 음성이었던 환자는 모자이시즘을 의심해 고심도 표적 검사와 비혈액 검체(구강 상피, 병변 조직)를 썼고, 49%가 진단됐습니다.
- 새 분석 도구로 다시 보기 (일본 Keio University): 기존 WGS 데이터를 이동성 유전자 삽입(MEI) 전용 도구로 재분석해 새 진단을 찾았습니다. 동아시아인의 공통 조상에게서 전해진 변이(founder 변이)일 가능성도 제기됐습니다.
- Transcript 관점 넓히기 (Boston Children’s): 대표(canonical) transcript만 보면 조직 특이적 transcript에 있는 병원성 변이를 체계적으로 놓친다는 지적이 나왔습니다.
- 새로 알려진 원인 유전자: 비번역 RNA 유전자인 RNU4-2처럼 최근 발견된 원인 유전자를 기준으로 기존 데이터를 다시 보는 genotype-first 재분석의 가치가 강조됐습니다.
- 표적 RNA 검사: RNA-seq은 단독 진단보다, DNA 검사로 후보를 좁힌 뒤 스플라이싱 이상을 확인할 때 VUS 재분류에 효과적이었습니다.
왜 중요한가
- 새 원인 유전자, 새 분석 도구, 개선된 해석 기준이 계속 나오기 때문에, 같은 데이터라도 시간이 지나면 다른 답이 나옵니다.
- 환자에게 추가 채혈이나 비용 부담 없이 진단 기회를 다시 열 수 있습니다.
임상에서 기대할 수 있는 것
- 음성 환자는 일정 주기로 재분석을 고려하고, 새 증상이나 가족력 정보가 생기면 바로 다시 보는 것이 좋습니다.
- 임상적으로 특정 질환이 강하게 의심되는데 음성이라면, 모자이시즘을 고려한 검체 선택이나 RNA 분석 같은 후속 전략이 도움이 됩니다.
4. AI 변이 해석: 전문가와 함께 쓰는 보정된 도구
AI는 이제 변이 해석의 표준 도구가 되고 있습니다. 올해의 초점은 “AI가 대신 판단한다”가 아니라 “검증된 기준 안에서 전문가의 판단을 돕는다”였습니다.
무엇이 발표됐나
- ACMG 기준을 데이터로 보정: ACMG 규칙은 그대로 두고, 각 규칙을 어느 강도로 적용할지를 유전자별로 머신러닝(ML)이 보정하는 방식이 소개됐습니다. 새 데이터 없이도 상당수의 VUS를 재분류할 수 있었습니다.
- 판독 대상 선별: WGS에서 나오는 수많은 CNV 가운데 분석가가 실제로 봐야 할 것만 ML이 골라내는 사례가 발표됐습니다. 다만 내부 판정 기록에 선례가 있는 영역에서 강점을 보이고, 선례가 없는 새 CNV는 놓칠 수 있습니다.
- 원인 변이 우선순위화: 대규모 희귀질환 코호트로 학습한 모델이 대부분의 확진 사례에서 원인 변이를 최상위에 올렸습니다.
- 문헌을 읽는 AI(PEPPER): LLM이 논문을 읽어 만든 점수(PEPPER)를 gnomAD 데이터와 결합해, 기존 지표(LOEUF)로는 판단이 어려운 작은 유전자의 LoF 불내성(constraint)을 보완하는 지표(OMELET)가 제시됐습니다.
- 반대로, 상용 LLM만으로는 부족: ChatGPT 같은 범용 LLM에 변이 분류를 맡기면 정확도와 일관성이 모두 낮았고, 특히 양성(Benign) 변이를 병원성으로 잘못 부르는 경우가 많았습니다.
왜 중요한가
- VUS는 진료 현장에서 가장 다루기 어려운 결과입니다. 데이터로 보정된 AI는 VUS를 줄이고 판독을 빠르게 하는 실질적인 수단이 되고 있습니다.
- 동시에 환자나 비전문가가 범용 AI로 검사 결과를 스스로 해석하는 일이 늘고 있어, 전문가 해석의 중요성은 오히려 커지고 있습니다.
임상에서 기대할 수 있는 것과 한계
- 검사실의 AI 활용이 늘면 결과가 더 빨리 나오고, 모호한 결과가 줄어들 것입니다.
- AI 성능은 학습 데이터의 인구집단 구성에 따라 달라집니다. 아시아인 환자에서의 성능은 별도로 확인되어야 합니다.
- 환자가 범용 AI의 해석을 가져오는 경우, 전문 검사실의 판독과 유전상담으로 확인하는 것이 필요합니다.
5. 유전체 선별검사: 진단을 넘어 예방으로
유전체 검사가 “아픈 환자의 원인 찾기”를 넘어 “건강한 사람의 위험 찾기”로 확장되고 있습니다. 올해는 이를 위한 기준과 운영 모델이 구체화된 해였습니다.
무엇이 발표됐나
- 성인 선별검사 기준: ACMG는 진단검사용 이차소견(SF) 목록과 별개로, 선별검사용 “Primary Findings(PF)” 목록을 준비하고 있습니다. ClinGen은 어떤 유전자–질환을 선별 대상에 넣을지 평가하는 체계를 제시했습니다.
- 실제 운영 사례: 미국에서는 여러 병원 시스템이 연구 참여자에게 CDC Tier 1 질환 선별검사를 제공해 온 약 50만 명 규모 프로그램의 3년 성과가 개막 본회의에서 발표됐습니다. 유럽에서는 검사 전 교육부터 상담, 예방 계획, 진료 의뢰까지 이어지는 통합 모델이 소개됐습니다.
- 신생아 유전체 선별: 영국 Generation Study, 미국 GUARDIAN 등 대규모 프로그램의 결과가 공유됐습니다. 인종별로 양성률이 다르게 나타나, 동아시아인에서는 청력 관련 유전자(GJB2) 영향이 컸습니다.
왜 중요한가
- 선별검사의 핵심 메시지는 “유전형이 곧 질환은 아니다”입니다. 건강한 성인도 병원성 변이를 갖고 있는 경우가 흔하기 때문에, 결과를 어떻게 전달하고 관리하느냐가 검사 자체만큼 중요합니다.
- 기준이 없던 영역에 기준이 생기면서, 병원과 국가가 선별 프로그램을 설계하기 쉬워질 것입니다.
임상에서 기대할 수 있는 것
- 검사 전 교육, 침투도를 고려한 결과 보고, 유전상담, 진료 의뢰 경로가 함께 갖춰진 프로그램이 표준이 될 것입니다.
- 신생아 선별은 집단별 변이 특성을 반영한 패널 설계가 중요합니다. 한국을 포함한 동아시아 데이터가 더 필요한 이유입니다.
그 외 눈여겨볼 소식
- 비침습 태아 유전체 검사: 산모 혈액의 cfDNA만으로 태아의 exome 전체를 분석해, 양수천자 같은 침습 검사에서 찾던 임상적 변이를 대부분 재현했습니다. 침습 검사를 망설이던 가족에게 새 선택지가 될 수 있습니다.
- 사산의 유전적 원인: 사산 사례에서 찾은 우성 원인 변이의 상당수가 건강한 부모에게서 유전된 것이었습니다. 아직 해당 변이들이 실제 사산을 일으키는 직접적 원인이었는지는 추가 검증이 필요하지만 “건강한 부모에게서 왔으니 무해하다”는 가정을 다시 생각하게 하는 결과입니다.
- 치료제로 이어지는 진단: 환자 한 명을 위한 ASO 치료제(N-of-1)에서, 여러 환자에게 쓸 수 있는 범용 ASO(N-of-many)로 나아가려는 논의가 활발했습니다. 정확한 변이 진단이 치료 기회로 이어지는 연결고리가 강해지고 있습니다.
- 검사 비용 하락: 새로운 시퀀서들이 잇따라 나오면서 WGS 비용이 계속 낮아질 것으로 예상되며, 그로 인해 WGS를 1차 검사로 쓰는 흐름이 더 빨라질 수 있습니다.
자주 묻는 질문 (FAQ)
Q. WES/WGS에서 음성이 나온 환자, 바로 long-read 검사를 해야 하나요?
먼저 기존 데이터의 재분석을 권합니다. 새 원인 유전자와 분석 도구만으로 답이 나오는 경우가 많기 때문입니다. 그래도 답이 없고 임상적 의심이 강하다면, long-read, RNA 분석, 모자이시즘을 고려한 표적 검사를 단계적으로 검토하는 것이 현실적입니다.
Q. 재분석은 언제 하는 것이 좋나요?
일정 주기로 하되, 환자에게 새 증상이 나타나거나 가족력 정보가 바뀌면 바로 다시 보는 것이 좋습니다. 표현형 정보가 업데이트될수록 재분석의 정확도도 올라갑니다.
Q. Episignature 검사에서 음성이면 해당 VUS는 무해하다고 봐도 되나요?
아닙니다. Episignature는 패턴이 알려진 질환에서만 판독이 가능하고, 패턴이 없는 유전자도 많습니다. Signature가 확인되면 병원성의 강한 근거가 되지만, 음성을 benign의 근거로 쓸 수는 없습니다.
Q. 검사실이 AI로 변이를 해석하면 결과를 믿을 수 있나요?
검사실의 AI는 확진 데이터로 검증하고 ACMG 기준 안에서 쓰이며, 최종 분류는 전문가가 다른 근거와 함께 판단합니다. 이렇게 쓰면 VUS를 줄이고 판독 일관성을 높일 수 있습니다.
Q. 환자가 ChatGPT 같은 AI로 검사 결과를 해석해 왔다면 어떻게 해야 하나요?
범용 AI만으로는 변이 분류의 정확도와 일관성이 낮다는 연구 결과가 발표됐습니다. 특히 무해한 변이를 병원성으로 부르는 경우가 많아, 불필요한 불안을 낳을 수 있습니다. 검사실의 판독 보고서와 유전상담으로 다시 확인하시길 권합니다.
Q. 건강한 성인에게 유전체 선별검사를 권해도 되나요?
기준이 빠르게 정비되고 있지만, 검사만큼 중요한 것이 그 뒤의 체계입니다. 검사 전 교육, 침투도를 고려한 결과 설명, 유전상담, 진료 의뢰 경로가 함께 갖춰진 프로그램인지 확인하시길 권합니다. 병원성 변이를 갖고 있어도 질환이 발병하지 않는 경우가 많기 때문입니다.
Q. 신생아 유전체 선별은 기존 신생아 선별검사를 대체하나요?
현재는 대체보다 보완에 가깝습니다. 기존 검사로 잡기 어려운 치료 가능한 질환을 조기에 찾는 데 강점이 있고, 집단별 변이 특성을 반영한 패널 설계가 중요합니다.
맺음말
다섯 가지 흐름은 한 방향을 가리킵니다. 환자가 검사를 덜 받고도 더 빨리, 더 확실한 답을 얻는 방향입니다. 3billion은 이 변화를 진료 현장에 빠르게 연결하겠습니다. 궁금한 점이나 더 자세히 논의하고 싶은 주제가 있으면 언제든 연락 주십시오.
쓰리빌리언 유전자 검사가 궁금하신가요?
영업일 기준 1일 내 답변드립니다.
