같은 변이인데 왜 표기가 다를까? | HGVS 표기법 읽기 2편

지난 글에서는 NM_000277.3:c.1222C>T와 같은 HGVS 표기를 어떻게 읽는지 살펴봤습니다.

그런데 유전자 검사 결과지의 변이를 다른 자료와 비교하다 보면 이런 경우가 있습니다.

NM_000277.3:c.1222C>T

NC_000012.12:g.102840493G>A

같은 변이라고 하는데 숫자도 다르고, 한쪽은 C>T, 다른 쪽은 G>A로 표시되어 있습니다.

또 같은 변이의 genomic position이 어떤 곳에서는

12-103234271-G-A

다른 곳에서는

12-102840493-G-A

로 나타나기도 합니다.

둘 중 하나가 잘못된 것일까요?

그렇지 않습니다.

같은 변이라도 Genome Build, transcript, 변이를 표현하는 기준에 따라 서로 다르게 표기될 수 있습니다.

이번 글에서는 같은 변이가 다르게 보이는 대표적인 세 가지 경우를 살펴보겠습니다.

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같은 변이인데 GRCh37과 GRCh38의 좌표가 왜 다른가요?

먼저 PAH 유전자의 한 변이를 보겠습니다.

GRCh37

12-103234271-G-A

GRCh38

12-102840493-G-A

숫자는 다르지만 같은 하나의 변이를 나타냅니다.

GRCh37과 GRCh38은 서로 다른 버전의 human reference genome입니다.

쉽게 생각하면 같은 장소를 서로 다른 버전의 지도에서 찾는 것과 비슷합니다.

지도의 기준이 달라졌기 때문에 같은 변이라도 genomic position이 달라질 수 있습니다.

따라서 genomic position을 확인할 때는 좌표만 보는 것이 아니라 GRCh37인지 GRCh38인지도 함께 확인해야 합니다.

또한 Genome Build가 바뀌었을 때 좌표가 얼마나 달라지는지는 위치마다 다르기 때문에 숫자를 직접 더하거나 빼서 변환해서는 안 됩니다.

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같은 유전자인데 c. 뒤의 숫자가 왜 다른가요?

이번에는 MECP2의 한 변이를 보겠습니다.

같은 genomic variant가 transcript에 따라 다음과 같이 표현될 수 있습니다.

NM_004992.4:c.502C>T

또는

NM_001110792.2:c.538C>T

c.502C>T와 c.538C>T.

숫자가 다르기 때문에 서로 다른 변이처럼 보이지만, 같은 genomic variant를 서로 다른 transcript를 기준으로 표현한 것입니다.

하나의 유전자에는 여러 transcript가 존재할 수 있고, c.의 위치는 특정 transcript를 기준으로 정해집니다.

따라서 기준으로 사용하는 transcript가 달라지면 같은 변이라도 c. 뒤의 숫자가 달라질 수 있습니다.

그래서 1편에서 살펴본 것처럼

c.502C>T

만 확인하기보다는

NM_004992.4:c.502C>T

처럼 앞의 NM_ accession과 version까지 함께 확인하는 것이 중요합니다.

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같은 변이인데 왜 G>A와 C>T로 다르게 보일까요?

이번에는 숫자가 아니라 염기 변화가 다르게 보이는 경우입니다.

PAH 변이를 다시 살펴보겠습니다.

유전체 기준

NC_000012.12:g.102840493G>A

전사체 기준

NM_000277.3:c.1222C>T

같은 변이인데 한쪽은 G>A, 다른 쪽은 C>T입니다.

오타가 아닙니다.

DNA의 두 가닥은 서로 상보적인 염기로 구성되어 있습니다.

A ↔ T

G ↔ C

PAH처럼 minus strand에 위치한 유전자는 genomic sequence와 transcript를 읽는 방향이 반대이기 때문에 같은 변이가 서로 상보적인 염기로 표현될 수 있습니다.

따라서 g.와 c.에서 염기가 다르게 보인다는 이유만으로 서로 다른 변이라고 판단해서는 안 됩니다.

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같은 변이인데 표기가 다르다면 무엇을 확인해야 할까요?

지금까지 살펴본 내용을 정리하면 세 가지를 확인하면 됩니다.

1. Genome Build가 같은가요?

GRCh37과 GRCh38에서는 같은 변이도 genomic position이 달라질 수 있습니다.

2. Transcript가 같은가요?

NM_ accession이 다르면 같은 genomic variant라도 c. 위치가 달라질 수 있습니다.

3. 변이를 표현하는 기준이 같은가요?

g.와 c.처럼 기준이 다르면 위치뿐 아니라 표현되는 염기도 달라질 수 있습니다.

가장 중요한 것은 표기가 다르다는 이유만으로 숫자나 염기를 직접 맞추거나 변환하지 않는 것입니다.

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이것만 기억해도 충분합니다

같은 변이라도 항상 똑같은 모습으로 표시되는 것은 아닙니다.

Genome Build가 달라지면 genomic position이 달라질 수 있고,

transcript가 달라지면 c. 뒤의 숫자가 달라질 수 있으며,

genomic DNA와 coding DNA처럼 표현 기준이 달라지면 염기 변화도 다르게 보일 수 있습니다.

따라서 서로 다른 변이 표기를 발견했을 때는 숫자만 비교하기보다 어떤 기준으로 표현된 변이인지 먼저 확인하는 것이 중요합니다.

변이는 하나지만, 그 변이를 나타내는 주소는 여러 개일 수 있습니다.

이 원칙을 기억하면 서로 다르게 보이는 변이 표기도 조금 더 쉽게 이해할 수 있습니다.