유전자 검사 결과지의 변이, 어떻게 읽어야 할까? | HGVS 표기법 읽기 1편

유전자 검사 결과를 보다 보면 이런 표기를 만나게 됩니다.

NM_000277.3:c.1222C>T
NP_000268.1:p.(Arg408Trp)

유전자 검사를 자주 접하는 분에게는 익숙하지만, 처음 보면 숫자와 알파벳이 무엇을 의미하는지 알기 어렵습니다.

특히 Exome이나 Genome 검사 이후 가족검사를 위해 특정 변이를 Sanger sequencing으로 확인하려면 결과지에 적힌 변이 정보를 정확하게 읽고 전달하는 것이 중요합니다.

예를 들어,

PAH c.1222C>T

라고만 전달해도 될까요?

아니면

NM_000277.3:c.1222C>T

처럼 앞의 정보까지 필요할까요?

이러한 변이 표기를 이해하기 위해 알아두면 좋은 것이 HGVS nomenclature입니다.

HGVS의 모든 규칙을 외울 필요는 없습니다. 이번 글에서는 결과지에 적힌 변이를 읽는 데 필요한 기본적인 내용부터 살펴보겠습니다.

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변이는 하나지만, 표현하는 방법은 여러 가지입니다

먼저 한 가지만 기억하면 이해하기 쉽습니다.

하나의 변이를 여러 가지 방법으로 표현할 수 있습니다.

같은 장소를 도로명 주소로 표현할 수도 있고 위도와 경도로 표현할 수도 있는 것과 비슷합니다.

예를 들어 PAH 유전자의 한 변이는 다음과 같이 표현할 수 있습니다.

숫자도 다르고 알파벳도 다르지만 모두 같은 하나의 변이를 서로 다른 기준으로 표현한 것입니다.

따라서 변이 표기를 볼 때는 숫자를 외우기보다 먼저

“무엇을 기준으로 표현한 변이일까?”

를 확인하면 됩니다.

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NM_000277.3:c.1222C>T는 어떻게 읽을까요?

검사 결과에서 자주 접하는 HGVSc부터 살펴보겠습니다.

NM_000277.3:c.1222C>T

복잡해 보이지만 나누어 보면 어렵지 않습니다.

NM_000277.3

변이를 표현할 때 기준으로 사용한 전사체(transcript)의 참조서열 번호입니다.

여기에서 마지막 .3도 중요합니다.

.3은 해당 참조서열의 version을 의미하기 때문에 NM_000277까지만 보는 것이 아니라 NM_000277.3 전체를 함께 확인해야 합니다.

c.

c.는 coding DNA를 기준으로 위치를 표현했다는 의미입니다.

1222

coding DNA에서 변이가 위치한 번호입니다.

C>T

원래 C였던 염기가 T로 바뀌었다는 의미입니다.

따라서 전체를 연결하면,

NM_000277.3이라는 전사체를 기준으로, coding DNA의 1222번째 염기가 C에서 T로 바뀐 변이

라고 읽을 수 있습니다.

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c.1222C>T만 알면 안 되나요?

여기서 중요한 부분이 있습니다.

가능하면

c.1222C>T

만 보는 것이 아니라

NM_000277.3:c.1222C>T

전체를 확인해야 합니다.

하나의 유전자에는 여러 transcript가 존재할 수 있기 때문입니다.

어떤 transcript를 기준으로 하느냐에 따라 같은 변이라도 c. 뒤의 위치가 달라질 수 있습니다.

따라서 결과지에 적힌 변이를 Sanger 가족검사 주문 등에 사용할 때는 transcript accession과 version까지 함께 확인하는 것이 중요합니다.

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그렇다면 p.는 무엇일까요?

같은 변이를 단백질 수준에서 보면 다음과 같이 표현할 수 있습니다.

NP_000268.1:p.(Arg408Trp)

이번에도 나누어 보겠습니다.

NP_000268.1
→ 단백질 참조서열

p.
→ protein을 기준으로 한 표기

Arg
→ 원래 아미노산인 Arginine

408
→ 단백질의 408번째 위치

Trp
→ 바뀐 아미노산인 Tryptophan

따라서

p.(Arg408Trp)

는 408번째 아미노산이 Arginine에서 Tryptophan으로 바뀔 것으로 예측된다는 의미입니다.

결과지에 따라 p.R408W처럼 한 글자 아미노산 코드로 표시되기도 합니다. p.Arg408Trp와 p.R408W는 같은 아미노산 변화를 나타냅니다.

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NC_, NM_, NP_는 이렇게 구분해보세요

결과지를 보다 보면 반복적으로 등장하는 세 가지가 있습니다.

NC_ / NM_ / NP_

처음부터 accession 번호를 외울 필요는 없습니다.

앞의 두 글자를 보고 다음 정도만 구분해도 충분합니다.

쉽게 연결하면,

NC_ → genome → g.
NM_ → transcript → c.
NP_ → protein → p.

입니다.

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실제 결과지의 변이를 읽어볼까요?

이제 다음 한 줄을 보겠습니다.

NM_000277.3(PAH):c.1222C>T, p.(Arg408Trp)

앞에서 배운 내용을 적용하면 다음과 같이 읽을 수 있습니다.

PAH
→ 유전자 이름

NM_000277.3
→ 변이를 표현할 때 사용한 transcript와 version

c.1222C>T
→ coding DNA의 1222번째 위치에서 C가 T로 변화

p.(Arg408Trp)
→ 그 결과 단백질의 408번째 아미노산이 Arg에서 Trp로 바뀔 것으로 예측

복잡해 보였던 한 줄도 결국

무엇을 기준으로 → 몇 번째 위치가 → 어떻게 바뀌었는가

순서로 보면 훨씬 쉽게 읽을 수 있습니다.

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이것만 기억해도 충분합니다

HGVS nomenclature에는 더 많은 규칙이 있지만 처음부터 모두 알 필요는 없습니다.

결과지의 변이를 읽는 단계에서는 우선 세 가지만 기억해보세요.

1. 하나의 변이도 여러 가지 방법으로 표현할 수 있습니다.

2. c. 표기를 볼 때는 앞의 NM_ accession과 version까지 함께 확인합니다.

3. g., c., p.는 각각 변이를 바라보는 기준이 다릅니다.

변이 표기법은 결국 같은 변이를 정확하게 전달하기 위해 사용하는 주소 체계라고 생각하면 됩니다.

그런데 여기까지 이해하고 나면 한 가지 새로운 의문이 생길 수 있습니다.

“같은 변이라면서 왜 어떤 곳에서는 숫자도 다르고, 바뀐 염기까지 다르게 표시되나요?”

이 부분은 다음 편(9월 21일 공개 예정)에서 살펴보겠습니다.