Raw data와 임상 리포트는 왜 다를까? | NGS 데이터 분석 과정 정리 [2편]

📍Key Takeaways

1. Raw data와 리포트의 목적성 차이: Raw data(VCF)가 존재하는 모든 변이의 ‘가능성’을 담은 목록이라면, 임상 리포트는 그중 환자의 진단과 의사결정에 즉시 활용 가능한 ‘검증된 결과’만을 선별한 데이터입니다.
2. 엄격한 변이 필터링 기준: 단순히 희귀한 변이라고 해서 모두 보고하지 않으며, 환자의 표현형(Phenotype)과의 연관성, 인구 통계 및 인하우스 데이터 기반의 병원성 근거, 그리고 기술적 데이터 신뢰도(QC)를 종합적으로 평가하여 임상적 불확실성을 최소화합니다.

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“이 변이는 있는데 왜 보고되지 않았나요?”

WES/WGS 검사를 진행한 이후, 많은 고객들이 VCF file을 (annotated data)를 확인합니다.

그리고 매우 자연스럽게 이런 질문을 하십니다.

• “이 변이는 있는데 왜 리포트에 없나요?”
• “carrier로 가진 pathogenic variant도 보고해 주세요”

이 질문에 답하려면 먼저 한 가지를 분명히 해야 합니다.

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Raw data와 리포트는 ‘다른 목적의 데이터’입니다

NGS 분석을 통해 얻는 데이터는 크게 두 가지입니다.

1) Annotated data : 존재하는 변이의 목록

• 수십만~수백만 개의 변이
• annotation이 포함된 상태 (VCF 기반)

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2) Clinical report : 임상적으로 의미 있는 변이

• 실제 진단과 의사결정에 사용

 annotated data는 ‘가능성’, 리포트는 ‘선택된 결과’입니다

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왜 특정 변이는 리포트에 포함되지 않을까

고객이 raw data에서 확인한 변이가 리포트에 포함되지 않는 경우는 대부분 다음 이유들의 조합입니다.

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1. phenotype과의 관련성이 낮은 경우

• 환자의 증상과 관련 없는 유전자
• 질환 연관성이 명확하지 않은 경우

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2. 병원성 근거가 부족한 경우

단순히 rare하다는 것만으로는 부족합니다.

다음과 같은 경우가 많습니다:

• 문헌 보고 없음(동일 변이에 대한 임상 사례 부족)
• in silico prediction 근거 부족
• 기능적 연구 없음

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3. population 데이터와 맞지 않는 경우

병원성 평가에서 가장 기본이 되는 기준입니다.

예를 들어:

• 특정 변이가 일반 인구 데이터(예: gnomAD)에서 반복적으로 관찰되는데
• 해당 질환의 발생 빈도나 유전 방식과 맞지 않을 정도로 존재하는 경우

 이 경우, 해당 변이가 질환의 원인일 가능성은 낮아집니다

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4. in-house 데이터와 맞지 않는 경우

임상 해석에서 매우 중요한 보완 근거입니다.

예를 들어:

• 동일 변이를 가진 환자들이 내부 데이터에서 확인되지만 phenotype이 문의된 환자와 일치하지 않거나 무증상 개인에서 반복적으로 확인되는 경우

 실제 임상에서는 해당 변이가 질환을 설명하지 못한다는 강한 근거로 작용합니다

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4. 변이의 기술적 신뢰도(quality)가 낮은 경우

이 부분은 고객이 가장 놓치기 쉬운 지점입니다.

VCF 파일에는 변이가 기록되어 있지만, 모든 변이가 동일한 신뢰도를 가지는 것은 아닙니다

실제로는 다음과 같은 이유로 false positive 가능성이 존재합니다:

• 낮은 read depth
• strand bias
• mapping error (특히 repetitive region)
• sequencing artifact

이러한 정보는 BAM 레벨 또는 내부 QC 과정에서 평가되며, 단순 VCF만으로는 판단하기 어렵습니다.

즉,VCF에 보인다고 해서 모두 “신뢰할 수 있는 변이”는 아닙니다

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그래서 결론은 이렇게 됩니다

고객이 문의하는 “미보고 변이”는 대부분 아래 요소들의 조합으로 제외됩니다:

• phenotype과의 불일치
• 병원성 근거 부족
• population / in-house 데이터와의 불일치
• 기술적 신뢰도 문제

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“VUS 더 없나요?”라는 질문

 있습니다. 상당히 많습니다.하지만 모두 보고하지 않는 이유는:

• 임상적 해석 불확실
• false positive 증가
• 임상적 혼란 유발

 의미 있는 VUS만 선별적으로 보고합니다

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“carrier pathogenic variant도 보고해 주세요”

이 역시 자주 받는 요청입니다. 하지만 WES/WGS 진단 리포트에서는

• 현재 환자의 증상과 질환과의 관련성
• incidental finding 문제
• 해석 범위를 고려하여

검사 목적과 관련된 변이에 한해 보고합니다

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그렇다면 carrier 정보는 확인할 수 없는 걸까?

그렇지는 않습니다. 3billion에서는 이러한 니즈를 반영하여 별도의 검사 옵션을 제공하고 있습니다.

Family Insight 검사

• 유전적 고위험군을 위한 WGS 기반 검사
• 가족력 및 임상적 맥락을 반영한 해석

또한 필요 시 carriership finding을 별도로 의뢰하여 pathogenic / likely pathogenic variant를  확인할 수 있습니다.

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고객이 데이터를 가장 잘 활용하는 방법

✔ Clinical report

→ 진단과 의사결정을 위한 데이터

✔ Annotated data (VCF)

→ 탐색과 확장을 위한 데이터

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3billion의 결과 리포트는 는 단순한 “변이 목록”이 아니라 “해석과 검증을 거쳐 의미가 부여된 결과”입니다

이 차이를 이해하면 왜 특정 변이가 보고되지 않았는지 납득할 수 있고 raw data를 훨씬 효과적으로 활용할 수 있습니다

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VCF 파일 속 수많은 노이즈를 걷어내고, 실제 환자 치료에 필요한 핵심 유전 정보만을 선별합니다. 검사 결과 해석에 드는 에너지를 환자 케어에만 집중할 수 있도록 지원합니다.

3billion의 WES/WGS 검사는 위에서 설명한 모든 분석 단계를 자체 파이프라인으로 수행합니다. 검사 방법이나 결과 해석에 대해 궁금하신 점이 있으시면 문의해 주세요.