새로운 임상정보가 진단의 방향을 바꾼다 — Phenotype 업데이트 기반 재분석의 핵심 가치

임상 현장에서 우리는 한 가지 사실을 반복해서 확인하게 됩니다. 유전체 검사 결과는 고정된 것이 아니라, 환자의 임상 정보가 변화할 때마다 ‘새로운 의미’를 갖는다는 점입니다.

바로 이 지점에서 phenotype 업데이트의 중요성이 시작됩니다.

많은 연구들이 공통적으로 보여주듯, 새로운 임상정보가 추가될 때 재분석의 진단율은 증가합니다. 

임상의가 업데이트한 단 몇 줄의 정보가, 때로는 수년간 진단되지 않던 환자에게 결정적인 실마리가 되기도 합니다.

이번 글에서는 재분석의 강력한 도구인 phenotype 업데이트를 3billion에서 어떻게 적용할 수 있으며, 그리고 어떻게 3billion에서 이를 효과적으로 활용하고 있는지 이야기해해보고자 합니다.

Phenotype 업데이트는 왜 진단율을 높일까?

여러 연구들에서 공통적으로 보고되는 결과는 다음과 같습니다.

새로운 임상정보(phenotype)가 추가되면 재분석의 진단 효율이 높아진다.

이는 단순히 분석 기술이 발전했기 때문이 아니라, 의학적 맥락이 더 풍부해졌기 때문입니다.

예를 들어, 초기 검사 당시 “발달지연”만 있었던 환자가 후속 진료에서 경련, 시각 이상, 운동실조 등을 새롭게 보이기 시작하면,

→ 동일한 유전변이도 전혀 다른 해석이 가능해지고

→ 기존에는 애매했던 후보가 병원성 가능성이 높은 변이로 떠오르기도 합니다.

참고문헌

Fung JLF, et al. (2020). A three-year follow-up study evaluating clinical utility of exome sequencing and diagnostic potential of reanalysis. NPJ Genom Med. 2020 Sep 10;5(1):37. 

Ji J, et al. (2021). Clinical Exome Reanalysis: Current Practice and Beyond. Mol Diagn Ther. 2021 Sep;25(5):529-536. 

새로운 정보를 전달하는 가장 효과적인 두 가지 방법

phenotype 업데이트는 재분석의 가장 강력한 단서입니다. 이를 3billion에 전달하는 방법은 두 가지입니다.

1️⃣ 세일즈 담당자에게 전달하기

가장 간단합니다.정보 전달 후 내부적으로 임상유전학팀에 빠르게 공유됩니다.

2️⃣ 3billion Portal에서 직접 업데이트하기

가장 정확하고 체계적인 방법입니다. Portal 업데이트는 재분석 과정에서 임상팀에게 가장 정확한 정보를 기반으로 진단적 판단을 할 수 있게 합니다.

Portal 업데이트의 장점 – 모든 변경사항이 즉시 시스템에 반영되어 누락 위험 최소화

• 환자에게 적합한 정확한 HPO term 추가 가능
• Requested gene을 직접 지정 가능
• 파일 업로드 가능
• 추가 임상노트로 세부 전달 가능

(1) My Tests 메뉴에서 정보를 추가하고자 하는 샘플을 선택한다.

(2) Symptoms/Details 영역의 편집 아이콘을 클릭하여 재분석에 필요한 임상 정보를 수정 또는 추가할 수 있다.

(3) Attachments 영역의 편집 아이콘을 통해 재분석 시 공유하고 싶은 파일을 업로드할 수 있다.

그러면 3billion 내부에서는 어떤 일이 일어날까?

업데이트된 임상정보는 즉시 환자 데이터에 통합되고, 이후 3billion 내부 분석 파이프라인을 통해 자동 재분석이 진행됩니다.

이 과정의 핵심 3ASC :  3ASC는 새로운 임상정보, 최신 문헌·데이터베이스를 기반으로 변이를 다시 우선순위화(prioritize) 합니다.

즉, 새롭게 추가된 phenotype을 가장 잘 설명할 수 있는 변이를 자동으로 선별합니다.

그 다음 단계에서임상유전학팀이 전체 데이터를 직접 검토해 최종 판독을 업데이트 합니다.

재분석 결과는 이렇게 안내됩니다

• 임상적으로 의미 있는 변이가 발견됨 → 재분석 리포트 제공
• 의미 있는 변이 없음 → 재분석 완료 알림 이메일 발송

재분석 요청, 어떤 업데이트가 정말 도움이 될까요?

유전체 분석을 의뢰한 후 시간이 지나면 새로운 소견이 생긴 것 같아 재분석을 요청하기도 합니다.

하지만 모든 임상 업데이트가 재분석에 의미 있는 것은 아니므로, 어떤 정보가 재분석에 실제로 도움이 되고, 어떤 정보는 그렇지 않은지 정리해 보겠습니다.

❌ 이런 업데이트는 재분석에 큰 도움이 되지 않아요

기존에 이미 있던 증상을 다른 말로 표현하거나, 특징을 조금 더 세부적으로 적은 정도의 업데이트라면 재분석 결과가 달라질 가능성은 매우 낮습니다.

❌ 예시 1

기존: Hearing impairment

업데이트: Hearing loss, sensorineural

→ 이미 난청이 존재하고 있었기 때문에 표현만 구체화된 수준입니다.

→ 질환 범주가 달라지지 않아 재분석 필요성이 크게 높아지지 않습니다.

❌ 예시 2

기존: Generalized hypotonia

업데이트: Muscle weakness, generalized

→ 근긴장 저하(저긴장)와 전신성 근력저하는 임상적으로 많은 부분이 겹칩니다.

→ 유전질환 감별군이 크게 달라지지 않습니다.

이처럼 ‘단어만 바뀐 업데이트’는 재분석 가치가 거의 없습니다. 전혀 새로운 계통의 증상 변화가 아닌 경우 재분석해도 결과는 거의 바뀌지 않으며 오히려 해석 효율만 떨어질 수 있습니다.

✔️ 반대로, 이런 업데이트는 재분석에 정말 큰 도움이 됩니다

아래의 경우는 유전형–표현형 매칭 자체가 달라질 수 있는 변화이기 때문에 재분석 시 결과 변화의 가능성이 분명히 높아집니다.

✔️ 예시 1 — 새로운 신경계 증상 발생

기존: Global developmental delay, Hypotonia

업데이트: Epileptic seizures (first onset at 2y)

→ 발작의 발생 자체는 완전히 새로운 신경학적 단서이며 특정 유전자군을 강하게 시사할 수 있습니다.

✔️ 예시 2 — 새로운 장기 침범 소견

기존: Failure to thrive, Mild hypotonia

업데이트: Cardiomyopathy (echo: LV dilation)

→ 심장 침범이 새롭게 확인되면(새로운 장기) 이전과 전혀 다른 진단 범주를 고려해야 합니다.

✔️ 예시 3 — 새로운 진단 의심이 생기는 검사 결과

기존: Hypotonia, Feeding difficulty

업데이트: MRI: delayed myelination → Leukodystrophy 의심

→ 표현형 카테고리가 바뀌기 때문에 기존에 본 변이의 의미도 달라질 수 있습니다.

이처럼 재분석이 진짜 효과적인 순간은 ‘전혀 새로운 단서’가 등장했을 때 입니다.

이런 경우라면 재분석을 통해 진단이 바뀌거나 VUS가 재평가될 가능성이 실제로 높습니다.

증상 변화가 없어도 재분석은 가능하지만… 중요한 건 ‘시기’입니다

여기까지는 왜 phenotype 업데이트가 중요한지 이야기했습니다.

새로운 phenotype이 확인되면 당연히 재분석을 요청해야겠죠.

하지만 임상 현장에서는 이런 질문을 자주 받습니다. “증상의 변화가 없어도 재분석을 요청할 수 있나요?” 결론부터 말하면, 가능합니다.

증상에 큰 변화가 없더라도, 문헌과 데이터베이스는 계속 업데이트되기 때문입니다. 실제로 유전자-질환 연관성이 새롭게 밝혀지거나, 기존에 불확실하던 변이가 의미가 재정의되는 경우도 적지 않습니다.

다만 한 가지 중요한 점이 있습니다. 바로 재분석의 ‘시기’입니다.

여러 연구와 임상 경험을 종합해보면, 대략 2–3년 간격의 재분석이 가장 효과적으로 알려져 있습니다. 

너무 짧게—예를 들어 몇 달 사이에—재분석을 반복하면, 문헌이나 데이터베이스의 변화가 충분하지 않아 결과가 달라질 가능성은 매우 낮습니다.

즉, 재분석은 “자주”보다 “적절한 타이밍”이 훨씬 더 중요합니다.

참고문헌

Tan NB, et al. (2020) Evaluating systematic reanalysis of clinical genomic data in rare disease from single center experience and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2020 Nov;8(11):e1508. 

Best S, et al. (2024) Reanalysis of genomic data in rare disease: current practice and attitudes among Australian clinical and laboratory genetics services. Eur J Hum Genet. 2024 Nov;32(11):1428-1435. 

결국, 재분석의 핵심은 “협력”

재분석은 기술과 지식의 축적만으로 이루어지지 않습니다. 환자의 상태 변화를 가장 잘 아는 임상의의 역할이 결정적입니다. 임상의는 새로운 phenotype과 임상정보를 업데이트하고 유전체 분석팀은 이를 기반으로 정확한 재분석을 수행하게 됩니다.

이 협력이 맞물릴 때 재분석의 진단율이 최고로 올라가며 환자에게 가장 정확하고 의미 있는 진단적 정보를 전달할 수 있을 것 입니다. 

다음 글에서는 phenotype 업데이트 기반 재분석이 실제로 진단에 활용 된 사례를 소개하겠습니다.