같은 유전자, 전혀 다른 양상 — 알렉산더병 1형과 2형

알렉산더병은 뇌 속에 있는 성상세포라는 세포에 문제가 생겨 뇌가 조금씩 손상되는 희귀한 질병입니다. 뇌세포의 뼈대를 만드는 특정 단백질(GFAP) 유전자에 변이가 생겨 정상적인 단백질이 만들어지지 않으면서 발생합니다. 이 이상 단백질들이 찌꺼기처럼 뭉쳐 로젠탈 섬유라는 덩어리로 쌓이게 되는데, 이 찌꺼기가 세포의 정상적인 작동을 방해하면서 결국 뇌 기능이 떨어지고 여러 신경학적 증상이 나타나게 됩니다.

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자주 묻는 질문

로젠탈 섬유란 무엇인가요?

로젠탈 섬유는 성상세포 내에 축적되는 비정상적인 단백질 덩어리로, 알렉산더병의 병리학적 특징입니다. 주로 변이된 GFAP 단백질과 스트레스 단백질로 구성되며, 이들의 존재는 질병 과정의 중심에 있습니다.

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GFAP 유전자의 역할

GFAP 유전자는 성상세포에 구조와 강도를 제공하는 중간 섬유를 구성하는 신경교섬유산성단백질(GFAP)을 만드는 지침을 담고 있습니다. 알렉산더병은 이 유전자에 이형접합성 기능획득(gain-of-function) 변이가 생겨 발생하며, 대부분 부모에게서 물려받지 않은 새로운(de novo) 변이입니다. 이러한 변이는 GFAP 단백질의 독성 축적을 일으켜 세포 스트레스 반응을 촉발하고, 성상세포 기능을 점진적으로 손상시켜 궁극적으로 탈수초와 신경세포 사멸로 이어집니다.

분류 체계의 발전

알렉산더병의 임상 양상은 매우 다양하며, 분류 체계가 지속적으로 발전해 왔습니다. 아래와 같이, 처음에는 발병 연령에 따라 질환을 분류했습니다.

• 영아기 발병형: 출생 후 ~ 2세
• 연소기 발병형: 2세 ~ 14세
• 성인기 발병형: 14세 이상

위 분류는 뚜렷한 임상 및 방사선학적 패턴을 완전히 포착하지는 못했습니다. 2011년, 215건의 사례에 대한 통계 분석을 바탕으로 질병을 두 개의 더 뚜렷한 아형으로 나누는 새로운 분류법이 제안되었습니다. 해당 분석은 제1형과 제2형을 식별했으며, 이는 유용한 프레임워크로 널리 사용되었습니다. 대뇌형, 연수척수형, 중간형과 같은 세 그룹 분류 등 다른 시스템도 제안된 바 있습니다.

1형과 2형

각 유형은 전체 사례의 약 절반을 차지하지만, 현저하게 다른 특징을 보입니다.

제1형 알렉산더병

제1형은 이 질환의 심각한 형태로, 증상 발현은 보통 4세 이전에 나타납니다. 상당한 대뇌 침범이 특징입니다. 주요 임상 특징은 다음과 같습니다.

• 대두증 (머리가 비정상적으로 큰 증상)
• 발작
• 발달 지연 및 이정표 상실 (정신운동 퇴행)
• 경직 및 기타 피라미드로 기능 장애의 징후
• 성장 부진

신경 영상은 진단에 매우 중요합니다. 제1형 환자의 MRI 스캔은 특징적으로 전두엽 우세의 광범위한 백질 이상을 보여줍니다. 기저핵과 시상의 부종도 나타날 수 있습니다.

제2형 알렉산더병

제2형은 어느 연령에서나 발병할 수 있지만 가장 흔하게는 아동기 후반, 청소년기 또는 성인기에 나타납니다. 이 형태는 주로 뇌간과 척수에 영향을 미쳐 다른 종류의 증상을 유발합니다. 제2형의 특징에는 다음과 같은 연수 및 소뇌 징후가 포함됩니다.

• 언어 장애 (구음장애) 및 삼킴 곤란
• 협응 및 균형 문제 (운동실조)
• 비정상적인 안구 운동
• 자율신경계 기능 장애 증상

제2형의 MRI 소견은 제1형과 구별됩니다. 종종 후두와(소뇌 및 뇌간)와 경추 척수에서 이상 소견을 보입니다. 매우 특이적인 소견은 연수와 상부 척수의 현저한 위축으로 인해 발생하는 뇌간의 “올챙이 모양”입니다.

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알렉산더병이 강력히 의심될 때는 일반적으로 GFAP 유전자만을 표적으로 하는 단일 유전자 검사를 1차적으로 시행합니다. 다만, 증상이나 MRI 소견만으로 다른 백질이영양증과의 감별이 어렵거나 단일 유전자 검사에서 변이가 발견되지 않는 경우에는, 패널 검사 혹은 전장 엑솜 분석(WES)이나 전장 게놈 분석(WGS)과 같은 광범위한 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통해 원인 유전자를 다각도로 추적할 수 있습니다.

* 이 글은 참고용이며 개인별 진단 조언을 대신하지 않습니다. 진단과 관리 결정은 자격을 갖춘 의료진과 함께 내려야 합니다.

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References

1. Prust M, et al. GFAP mutations, age at onset, and clinical subtypes in Alexander disease. 2011. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182309f72
2. Kang YR, et al. Older adult-onset Alexander disease with atypical clinicoradiological features: a case report. 2023. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1139047
3. Sosunov A, et al. Alexander disease: an astrocytopathy that produces a leukodystrophy. 2018. https://doi.org/10.1111/bpa.12601