희귀질환 유전자 검사에서 재분석이 중요한 이유

진단을 위한 유전자 검사를 제공하는 많은 회사가 ‘고객의 요청하에’ 재분석 서비스를 제공하고 있습니다. 그런데, 이 재분석은 얼마나 중요한 걸까요? 3billion에서 진행한 5년 간의 ‘매일 재분석’ 결과를 통해 진단용 유전자 검사에 있어서 ‘재분석의 중요성’에 대해 알아봅시다.

“유전자 검사는 한 번만 하면 되는 것 아닌가요?” “왜 재검사가 왜 필요한가요?” “재검사랑 재분석은 다른 건가요?”

많은 분이 위와 같은 질문을 합니다. WES, WGS 검사를 받을 때 보통 “이 검사는 한 번만 받으면 됩니다. 다시 검사한다고 유전자가 달라지지 않아요.”라고 안내받기 때문이죠.

이는 보통 사실이 맞습니다. 유전자를 읽는 것은 언제 읽든 거의 100% 동일한 유전자 염기 서열을 보여줍니다.

그런데 언제 읽어도 염기 서열이 같다면 Inconclusive, Negative 리포트를 받음으로써 진단받지 못한 환자들의 유전정보가 주기적인 재분석이 필요하다는 이유는 뭘까요?

이는 바로 변이의 ‘해석’이 매시간, 매일 달라질 가능성이 높기 때문입니다.

이는 비단 우리의 주장이 아닌 전 세계적인 유전자 변이 해석 가이드를 제공하는 ACMG(American College of Medical Genetics)가 공식적으로 제안하는 것이기도 합니다.

ACMG에서 이야기하는 재분석의 중요성

유전자 검사를 통한 진단에 대해 국제적인 레벨의 가이드를 만들고 있는 ACMG는 진단되지 않은 환자의 유전자 데이터를 새로운 연구와 발견을 통합하기 위해 적어도 2년에 한 번 재분석할 것을 권장합니다. (ACMG가 발표한 글에서 전문을 확인하세요)

ACMG는 지속적인 유전자 검사 결과 재분석의 필요성을 강조합니다. 주요한 이유는 다음과 같습니다:

1. Evolving Knowledge: 새로운 유전자-질병 연관성과 병원성 예측 알고리즘의 발전
2. Phenotypic Changes: 환자의 임상 특징이 시간이 지남에 따라 변화하기 때문에 변이 해석의 업데이트가 필요함
3. Technological Advances: 개선된 생물정보학(Bioinformatics) 기술과 방법이 이전에 발견하지 못했던 변이를 발견할 수 있음
4. Data Sharing: 공공 데이터베이스를 통한 공유 데이터 증가가 변이 분류의 정확성을 높임

이러한 노력이 더 정확하고 임상적으로 관련된 유전자 진단을 돕기 때문입니다.

쓰리빌리언의 재분석 서비스는 얼마나 의미 있을까요?

그래서 쓰리빌리언은 지속적인 재분석의 중요성을 인지하고 모든 엑솜검사(3B-EXOME) 서비스에서 ‘매일 재분석’을 포함했습니다.

이러한 쓰리빌리언의 재분석 정책은 정말로 의미가 있는 행동이었을까요? 매일 새로운 데이터를 업데이트하고, 분석 리소스를 활용해 재분석을 돌리는 게 정말 검사를 받은 희귀질환 환자들의 진단율을 높여, 더 나은 치료를 받고 약을 처방 받는 데 도움 되고 있었을까요?

쓰리빌리언의 데이터와 함께 한번 살펴봅시다.

쓰리빌리언의 지난 4년간의 재분석 기록은 ‘유용했다’ 이상의 결과를 보여줍니다.

쓰리빌리언은 지난 2020년 5월 19일부터 자동 재분석을 모든 3B-EXOME 검사에 적용하기 시작했습니다. Reporting 결과가 VUS 이거나 Negative로 밝혀져 ‘현재 환자의 증상에 대한 해답을 지금은 찾을 수 없다’는 결론이 나는 경우, 자동으로 매일 새로운 데이터를 적용해 재분석을 실시하는 알고리즘을 도입한 거죠.

이후 5년간, 우리는 2만 명에 달하는 환자의 데이터를 매일 재분석 했습니다. 감사하게도, 이 중 1081명의 환자 결과에서 의미 있는 업데이트가 이루어졌어요!

재분석을 통한 어떤 변화가 가장 많은 진단을 이끌어 내었을까요?

쓰리빌리언의 재분석 결과에서는 ACMG에서 이야기했던 ‘재분석을 해야하는 4가지 이유’ 모두를 관찰할 수 있었습니다.

44%는 새롭게 발견된 질환, 유전자, 유전 변이에 대한 연구 결과의 업데이트에 의해 결과가 변경되었으며, 39%는 3billion의 internal DB, internal pipeline 업데이트에 의해 이루어졌습니다. 그 외에는 변이의 reclassification 등의 이유가 있었으며 4%는 환자의 증상 등이 추가 되면서 이루어졌습니다.

연간 평균 만 건 이상의 검사가 진행되었으니, 전체 검사 환자의 1~2% 정도가 재분석을 통해 추가 진단 되었다고 볼 수 있습니다. 재분석이 아닌 일반 분석 시스템에도 지속적으로 데이터가 업데이트 되는 것을 감안하면 꽤 높은 수치라고 볼 수 있어요.

매일 자동으로 돌아가는 쓰리빌리언의 매일 재분석 파이프라인은 임상유전학팀의 새로운 분석에 대한 연구와 manual curation, pipeline의 back-end를 담당하는 BI(Bioinformatics) team, front-end를 담당하는 SW(Software and Web development) team, 모두의 노력이 들어간 결과입니다.

재분석은 미진단 환자의 희망입니다

이 모든 결과는 재분석이 얼마나 중요한지 보여주는 증거가 되었습니다. 이로써 쓰리빌리언은 재분석이 미진단의 환자에게 희망을 줄 수 있는 강력한 도구라는 확신을 더 가지게 되었습니다.

쓰리빌리언은 앞으로도 3B-GENOME 분석 서비스까지도 자동 재분석 시스템을 탑재해 지속적으로 검사의 진단율을 높여 좋은 영향을 주기 위해 노력할 것입니다.